1732 m. Livonijos kaštelionas Jonas Mykolas Strutinkis bei jo sūnus Juozapas Strutinskis, Salako bei Strutynės valdytojai, atsikvietė į Antalieptę basuosius karmelitus, aprūpino juos žemės valdomis. 1744 m. vienuoliai pradėjo rūpintis naujos bažnyčios statyba. 1763 m., užbaigus pagrindinius darbus, bažnyčia buvo pašventinta Šv. Kryžiaus vardu. Ją pašventino kunigas karmelitas Leonardas Strečiona. Naujoji bažnyčia turėjo šešis altorius. Presbiterijos sienos ir skliautai buvo puošti freskomis, pagyvintomis šoninėmis arabeskomis. Presbiterijoje buvo įtaisytas centrinis Šv.Kryžiaus Atradimo altorius, turėjęs mūrinę mensą, tabernakulą, virš kurių kilo arkos formos rėmu užbaigta puošni miniatiūrinė koplytėlė.Joje buvo nuo seno garsėjantys Jėzaus Kristaus ir Šv.Veronikos paveikslai, tapyti ant vario plokštelių, papuošti rėmeliais iš veidrodžio gabaliukų. Juos dengė durelės su Čenstachovos Marijos paveikslėliu. Inventoriuose nuolat minimi nepaprasto grožio monstracija, kalinėta vynuogių kekių ornamentu, papuošta 250 įvairaus dydžio perlų ir kitais brangakmeniais, taip pat aukso taurė, padabinta perlais, žvakidės ir kita. Bažnyčios ir zakristijos sienas puošė paveikslai, tarp kurių – Šv. Eliziejaus, Strutinskių (bažnyčios fundatorių), dviejų karalių bei šventųjų paveikslai. Bažnyčioje buvo įrengta nedidelė biblioteka, kur buvo saugoma apie 240 knygų, be teologijos veikalų buvo ir Stijkovskio, J.Dlugošo, J.Niesieckio veikalai.

Po 1831 m. sukilimo bažnyčia buvo uždaryta, jos inventorius išdalintas kaimyninėms bažnyčioms, vėliau dalį jų perėmė Vilniaus kunigų seminarija. 1844 – 1851 m. bažnyčioje buvo atlikti remonto ir rekonstrukcijos darbai. Bažnyčios bokštai buvo perstatyti cerkvių stiliumi, o jos viduje pastatyti pravoslavų liturgijai reikalingi įrengimai. Didysis altorius išgriautas. 1851m. Kauno stačiatikių vyskupas Filaretas cerkvę pašventino Švč. Dievo Motinos Gimimo vardu. 1915 m. Antalieptėje apsistoję vokiečiai bažnyčioje įrengė garažą, laikė karo belaisvius.

1918 m., kuriantis Nepriklausomai Lietuvai, bažnyčia atiteko katalikams. Tuo metu Antalieptėje klenonavo kunigas Stasys Stakelė, didelis lietuvybės apaštalas ir nepaprastai energingas vyras.Jis, kartu su vietos gyventojais, sutvarkė apleistą bažnyčios pastatą, parūpino reikalingus liturginius apdarus ir indus, dažniausiai skolindamasis juos iš gretimų parapijų. Kai tų parapijų klebonai vėliau ėmė reikalauti paskolintų liturginių daiktų, kun.S.Stakelė teisinosi, kad jie jau įrašyti į Antalieptės parapijos inventorių.

Bažnyčios interjere mažai beišlikę pirmapradžio grožio, būdingo barokui. Joje yra vienas vietinės reikšmės dailės paminklas – paveikslas „Nukryžiuotasis“. Autorius nežinomas, manoma, kad pieštas XVIII a.